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流動合成儀搭配反應器合成“肽”Easy了!


近日(126日),中國國家藥監局(NMPA)官網公示,諾和諾德(Novo Nordisk)司美格魯肽片的新藥上市申請已獲得批準,用于成人2型糖尿病治療。司美格魯肽片是一款口服GLP-1受體激動劑藥物(GLP-1RA),它的出現打破了2型糖尿病患者每天或每周需要接受GLP-1RA注射的格局,為他們控制血糖提供了侵入性更小的便捷治療選擇。


 

圖片來源:中國國家藥監局官網


多肽藥物的發展現狀與合成

什么是多肽藥物?

多肽藥物作為一種特殊的蛋白質,由多個氨基酸通過肽鍵連接而成,通常由10~100個氨基酸組成,具有獨特的空間結構。相對于小分子和蛋白質藥物,多肽藥物具有更強的生物活性和特異性,廣泛應用于抗腫瘤、內分泌和代謝領域。


多肽藥物備受醫藥行業關注

全球已有80多種多肽藥物上市。GLP-1目前在醫藥行業可謂備受矚目,猶如當下備受歡迎的炸子雞。一方面,GLP-1受體激動劑已經取得了顯著的市場認可,甚至在2023年超越了胰島素,成為全球范圍內廣泛應用于2型糖尿病治療的主流藥物;另一方面,GLP-1受體激動劑在減肥市場上展現出巨大的潛力,使其成為全球范圍內備受矚目的焦點。


多肽藥物的合成方法

盡管技術進步推動了多肽藥物的發展,但人工合成的復雜性逐年增加。多肽合成主要采用生物合成法和化學合成法。

生物合成法包括天然提取法、酶解法、發酵法和基因重組法。然而,工藝開發大多周期長,粗產品收率低;

● 肽還可以通過不同的化學途徑合成,液相和固相均可,可以批量生產也可以流動合成。流動合成相對于批量方法的優勢在于在線光譜監測、高效混合以及對物理參數的精確控制,從而限制副反應的發生。

 

資料來源:Chemical Reviews,平安證券研究所


Vapourtec固相肽合成方案

2017年以來,Vapourtec一直致力于開發受控可變床流動反應器(VBFR),可容納樹脂生長,減少機械損傷,提高偶聯和去保護效率。該反應器實時生成內聯數據,支持即時調整合成過程,如通過雙重偶聯提升肽質量和產量。實時監測密度并自動調整填充床,0.5ul分辨率監測體積變化。目前,VBFR反應器在肽和寡糖合成研究中已取得成功!


 

Vapourtec R系列流動合成儀搭配VBFR[1]

本文展示了Vapourtec R系列流動合成儀的能力,該系統配備了一種新型流動反應器——可變床流動反應器,用于進行連續流動的固相肽合成。通過選擇治療糖尿病的30氨基酸的類胰高血糖素樣肽(GLP-1)作為研究對象,我們通過優化樹脂活性位點與泵送的試劑之間的接觸表面,保持固體介質的持續填充,實現了更高效的合成??勺兇擦鲃臃磻鞯膽貌粌H減少了溶劑用量,還保了更高的合成效率。整體方案下,GLP-1 30氨基酸的粗品純度在不到5小時內達到了82%。


方案詳情與結論

GLP-1是一種30個氨基酸的激素,對糖尿病治療具有重要意義。在合成中,ChemMatrix樹脂被廣泛用于保持肽溶解,有助于試劑擴散。該樹脂適用于復雜肽合成,因僅由聚乙二醇(PEG)鏈組成。其相對兩親性使其在化學和機械上穩定,提供比聚苯乙烯樹脂更好的性能。SPPS協議已適應兩種樹脂,保合成挑戰性肽(如GLP-1)具有高粗品純度和產量。


 

用于GLP-1R-Series示意圖


主要的R2C+泵用于自動加載樣品環的自動進樣器,傳遞偶聯試劑。次要的R2C+泵傳遞去保護溶液。VBFRR4加熱模塊中設置。雙核反應器將去保護和偶聯反應器放在一個反應器芯片中。氨基酸在1.6ml反應器體積中活化,哌嗪在0.8ml反應器體積中預熱。兩個輸出連接到VBFR反應器底部。使用SF-10泵作為主動BPR,系統壓力保持不變。聚四氟乙烯過濾器保樹脂在VBFR中保持。Vapourtec的擴散板保試劑均勻流過過濾器。


Vapourtec 采用CF-SPPS反應協議,適用于0.08-0.11 mmol規模。VBFR-SPPS使用Dual-CoreTM PFA管反應器和VBFR反應器,裝載200 mg樹脂。通過流動DMF,使樹脂膨脹到1.4ml/min,加熱至80℃。系統壓力為2.5bar。CF-SPPS方案AB包括去保護和偶聯步驟,采用不同參數。后,通過DMF、DCM、MeOH洗滌,TFA裂解,分離肽,使用HPLC和質譜分析。典型循環中,VBFR體積在去保護和偶聯過程中相應調整。


結論

流動化學在手工操作、反應速率和轉化率方面相對于傳統的批量SPPS(固相合成)路徑具有多重優勢。使用流動化學,GLP-1已經成功在不到5小時的時間內合成,只需少于1升的DMF(二甲基甲酰胺),通過HOBtDIC激活。終產物的原始純度超過82%,產率為71%。


總結

在整個合成過程中,控制樹脂的填充密度至關重要??梢?,VBFR在合成困難序列時非常有優勢,獲得的寶貴數據將為工藝科學家提供指導,對于合成工藝的改進和優化提供了有益的數據。



VBFR反應器特點

玻璃、聚四氟乙烯(PTFE)、氟聚合物(PFA)和卡爾萊茲(Kalrez)材質與強酸堿有抗腐蝕性;

全自動體積變化;

可加熱和冷卻,溫度范圍:-20℃150℃;

工作體積范圍從0.3ml20ml;

有三種規格可選:6.6mm、10mm15mm孔徑的反應器;

體積變化測量分辨率為0.5微升(6.6mm孔徑反應器);

最大工作壓力為20bar6.6mm孔徑反應器);

VBFR可以與VapourtecR-Series軟件接口,體積變化可被記錄和圖表化。


Vapourtec VBFR應用領域

 

在連續流中使用異質試劑(例如有機金屬試劑的形成);

在易于膨脹的支持體上使用固定的異質催化劑(例如聚苯乙烯樹脂);

固相合成;

捕獲和釋放的純化;

肽合成(本文中已展示);

寡核苷酸合成;

糖基組裝。


如果你對上述產品或方案感興趣,歡迎隨時聯系德祥科技,可撥打熱線400-006-9696或點擊填寫表單咨詢。

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[1]SLETTEN E T, NUNO M, GUTHRIE D, et al. Real-time monitoring of solid-phase peptide synthesis using a variable bed flow reactor [J]. Chemical Communications, 2019, 55(97): 14598-601.


Vapourtec

英國Vapourtec是德祥集團深合作伙伴之一。Vapourtec成立于 2003年,已有20年生產經驗。Vapourtec 作為專業生產流動化學系統的廠家,一直致力生產實驗室級別的流動化學系統的研發生產。Vapourtec設計和生產流動化學合成系統持續先于市場,提供了新的連續化學合成能力,并且始終保持著技術兼容性,從而使得即使早期的用戶仍可利用新技術發展提供的優勢。

目前已經Vapourtec流動合成儀證明有效的反應包括:硝化、氧化、還原、偶合、重排、酰胺化、溴化、加氫等。廣泛適用于醫藥,農藥,染料,香料,有機光電材料,有機磁性材料,納米材料,表面活性劑等精細化工中間體和其它特種助劑。


德祥科技

德祥科技有限公司成立于1992年,總部位于中國香港特別行政區,分別在越南、廣州、上海、北京設立分公司。主要服務于大中華區和亞太地區——在亞太地區有27個辦事處和銷售網點,5個維修中心和2個樣機實驗室。

30多年來,德祥一直深耕于科學儀器行業,主營產品有實驗室分析儀器、工業檢測儀器及過程控制設備,致力于為新老客戶提供更完善的解決方案。公司業務包含儀器代理,維修售后,實驗室咨詢與規劃,CRO凍干工藝開發服務以及自主產品研發、生產、銷售、售后。與高校、科研院所、政府機構、檢驗機構及知名企業保持密切合作,服務客戶覆蓋制藥、醫療、商業實驗室、工業、環保、石化、食品飲料和電子等各個行業及領域。

20092021年間,德祥先后榮獲了具影響力經銷商、年度佳代理商、年度高銷售獎等殊榮。我們始終秉承誠信經營的理念,致力于成為秀的科學儀器供應商,為此我們從未停止前進的腳步。

我們始終相信,每一天都在使這個世界變得更美好!


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