近日（1月26日），中國國家藥監局（NMPA）官網公示，諾和諾德（Novo Nordisk）司美格魯肽片的新藥上市申請已獲得批準，用于成人2型糖尿病治療。司美格魯肽片是一款口服GLP-1受體激動劑藥物（GLP-1RA），它的出現打破了2型糖尿病患者每天或每周需要接受GLP-1RA注射的格局，為他們控制血糖提供了侵入性更小的便捷治療選擇。

圖片來源：中國國家藥監局官網

多肽藥物的發展現狀與合成

什么是多肽藥物？

多肽藥物作為一種特殊的蛋白質，由多個氨基酸通過肽鍵連接而成，通常由10~100個氨基酸組成，具有獨特的空間結構。相對于小分子和蛋白質藥物，多肽藥物具有更強的生物活性和特異性，廣泛應用于抗腫瘤、內分泌和代謝領域。

多肽藥物備受醫藥行業關注

全球已有80多種多肽藥物上市。GLP-1目前在醫藥行業可謂備受矚目，猶如當下備受歡迎的“炸子雞”。一方面，GLP-1受體激動劑已經取得了顯著的市場認可，甚至在2023年超越了胰島素，成為全球范圍內廣泛應用于2型糖尿病治療的主流藥物；另一方面，GLP-1受體激動劑在減肥市場上展現出巨大的潛力，使其成為全球范圍內備受矚目的焦點。

多肽藥物的合成方法

盡管技術進步推動了多肽藥物的發展，但人工合成的復雜性逐年增加。多肽合成主要采用生物合成法和化學合成法。

● 生物合成法包括天然提取法、酶解法、發酵法和基因重組法。然而，工藝開發大多周期長，粗產品收率低；

● 肽還可以通過不同的化學途徑合成，液相和固相均可，可以批量生產也可以流動合成。流動合成相對于批量方法的優勢在于在線光譜監測、高效混合以及對物理參數的精確控制，從而限制副反應的發生。

資料來源：Chemical Reviews，平安證券研究所

Vapourtec固相肽合成方案

自2017年以來，Vapourtec一直致力于開發受控可變床流動反應器（VBFR），可容納樹脂生長，減少機械損傷，提高偶聯和去保護效率。該反應器實時生成內聯數據，支持即時調整合成過程，如通過雙重偶聯提升肽質量和產量。實時監測密度并自動調整填充床，0.5ul分辨率監測體積變化。目前，VBFR反應器在肽和寡糖合成研究中已取得成功！

Vapourtec R系列流動合成儀搭配VBFR[1]

本文展示了Vapourtec R系列流動合成儀的能力，該系統配備了一種新型流動反應器——可變床流動反應器，用于進行連續流動的固相肽合成。通過選擇治療糖尿病的30氨基酸的類胰高血糖素樣肽（GLP-1）作為研究對象，我們通過優化樹脂活性位點與泵送的試劑之間的接觸表面，保持固體介質的持續填充，實現了更高效的合成?？勺兇擦鲃臃磻鞯膽貌粌H減少了溶劑用量，還確保了更高的合成效率。整體方案下，GLP-1 30氨基酸的粗品純度在不到5小時內達到了82%。

方案詳情與結論

GLP-1是一種30個氨基酸的激素，對糖尿病治療具有重要意義。在合成中，ChemMatrix樹脂被廣泛用于保持肽溶解，有助于試劑擴散。該樹脂適用于復雜肽合成，因僅由聚乙二醇（PEG）鏈組成。其相對兩親性使其在化學和機械上穩定，提供比聚苯乙烯樹脂更好的性能。SPPS協議已適應兩種樹脂，確保合成挑戰性肽（如GLP-1）具有高粗品純度和產量。

用于GLP-1的R-Series示意圖

主要的R2C+泵用于自動加載樣品環的自動進樣器，傳遞偶聯試劑。次要的R2C+泵傳遞去保護溶液。VBFR在R4加熱模塊中設置。雙核反應器將去保護和偶聯反應器放在一個反應器芯片中。氨基酸在1.6ml反應器體積中活化，哌嗪在0.8ml反應器體積中預熱。兩個輸出連接到VBFR反應器底部。使用SF-10泵作為主動BPR，系統壓力保持不變。聚四氟乙烯過濾器確保樹脂在VBFR中保持。Vapourtec的擴散板確保試劑均勻流過過濾器。

Vapourtec 采用CF-SPPS反應協議，適用于0.08-0.11 mmol規模。VBFR-SPPS使用Dual-CoreTM PFA管反應器和VBFR反應器，裝載200 mg樹脂。通過流動DMF，使樹脂膨脹到1.4ml/min，加熱至80℃。系統壓力為2.5bar。CF-SPPS方案A和B包括去保護和偶聯步驟，采用不同參數。最后，通過DMF、DCM、MeOH洗滌，TFA裂解，分離肽，使用HPLC和質譜分析。典型循環中，VBFR體積在去保護和偶聯過程中相應調整。

結論

流動化學在手工操作、反應速率和轉化率方面相對于傳統的批量SPPS（固相合成）路徑具有多重優勢。使用流動化學，GLP-1已經成功在不到5小時的時間內合成，只需少于1升的DMF（二甲基甲酰胺），通過HOBt和DIC激活。最終產物的原始純度超過82%，產率為71%。

總結

在整個合成過程中，控制樹脂的填充密度至關重要?？梢?，VBFR在合成困難序列時非常有優勢，獲得的寶貴數據將為工藝科學家提供指導，對于合成工藝的改進和優化提供了有益的數據。

VBFR反應器特點

Vapourtec VBFR應用領域

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[1]SLETTEN E T, NUNO M, GUTHRIE D, et al. Real-time monitoring of solid-phase peptide synthesis using a variable bed flow reactor [J]. Chemical Communications, 2019, 55(97): 14598-601.

Vapourtec

英國Vapourtec是德祥集團資深合作伙伴之一。Vapourtec成立于 2003年，已有20年生產經驗。Vapourtec 作為專業生產流動化學系統的廠家，一直致力生產實驗室級別的流動化學系統的研發生產。Vapourtec設計和生產流動化學合成系統持續領先于市場，提供了新的連續化學合成能力，并且始終保持著技術兼容性，從而使得即使最早期的用戶仍可利用最新技術發展提供的優勢。

目前已經Vapourtec流動合成儀證明有效的反應包括：硝化、氧化、還原、偶合、重排、酰胺化、溴化、加氫等。廣泛適用于醫藥，農藥，染料，香料，有機光電材料，有機磁性材料，納米材料，表面活性劑等精細化工中間體和其它特種助劑。

德祥科技

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